Mise en œuvre

Le SAV représente la seule médication spécifique capable de neutraliser directement l'action des toxines présentes dans les venins : le principe de son utilisation n'est guère contestable, et un récent colloque sur le traitement des envenimations a dégagé un consensus sur cette prise de position (Bon et Goyffon, 1996). En revanche, l'optimisation de son utilisation offre matière à discussion : des problèmes subsistent, tels que le choix du SAV lorsque plusieurs présentations sont disponibles, le délai au-delà duquel la sérothérapie peut paraître inappropriée, la voie d'administration, l'existence éventuelle de contre-indications, la possibilité de réactions adverses qu'il faudra s'attacher à prévenir (Chippaux et Goyffon, 1991b).

Indications

La décision d'utiliser un SAV prendra en compte les circonstances de la morsure, le délai écoulé après la morsure, la symptomatologie, l'environnement médical, en particulier l'accessibilité à une unité de soins intensifs. En Europe, le SAV s'impose chez l'enfant lorsque l'envenimation est certaine et chez l'adulte lorsqu'elle est sévère ou accompagnée de signes hématologiques. Dans les régions tropicales, l'indication sera plus large, notamment chez l'enfant et la femme enceinte. Les éleveurs de serpents représentent un cas particulier: ils connaissent bien leurs animaux, et l'identification du serpent est assurée; mais d'autre part, ils sont mordus par surprise, par un animal en phase particulière d'agressivité, en sorte que les morsures sont potentiellement graves. En outre, certains d'entre eux sont des polymordus (morsures dites "illégitimes") et sont ainsi exposés à des réactions de sensibilisation, au venin ou au SAV (Goyffon et Chippaux, 1984). Sauf contre-indication avérée, la sérothérapie sera systématique en cas de morsure illégitime, consécutive à la manipulation d'un serpent venimeux.

Les signes physiques, en particulier l'œdème après morsure de vipère ou de crotale, surviennent progressivement au cours de la première heure de l'envenimation (Blaylock, 1983; Reid et Theakston, 1984; Goyffon et Chippaux, 1990), et leur précocité est en général signe de gravité. Il faut savoir les rechercher: ils permettent le choix du SAV et déterminent la posologie (Chippaux et Goyffon, 1991a). Le SAV apparaît maintenant, pour beaucoup, un traitement global de l'envenimation et non plus seulement comme un antidote des effets létaux du venin : Homma et Tu (1970), Russell (1980), Reid (1980), Gutierrez et al. (1981), Garfin et al. (1985) ont montré l'effet protecteur du SAV sur le développement des complications locales. Thomas et al. (1995) ont mis en évidence l'effet bénéfique préventif des thromboses par le SAV dans l'envenimation par Bothrops lanceolatus. Stahel et al. (1985) ainsi que Thomas et al. (1996b) ont observé une réduction du temps d'hospitalisation chez les sujets soumis à une sérothérapie. Cette conception conduit à élargir les indications du SAV, et modifie les conditions d'utilisation sur deux points importants, la voie d'administration et la posologie.

En zone tropicale (Chippaux et Bessy, 1980) comme en France (Sorkine et Bon, 1995; Sorkine et al., 1996), il apparaît qu'un nombre élevé de morsures, 30 à 50%, ne sont pas suivies de signes d'envenimation (morsures dites "sèches", ou "blanches"). Si après une mise en observation de trois heures, aucune manifestation clinique n'apparaît, la sérothérapie n'a pas d'indication véritable (Chippaux et Goyffon, 1991b). Les échelles ou scores de gravité établies par différents auteurs visent à préciser et à faciliter l'indication d'une sérothérapie (Audebert et al., 1994a; Thomas et al., 1995; Dart et al., 1997)

Le choix du SAV est fonction des stocks disponibles et du tableau clinique. Un SAV monovalent est préférable lorsque le serpent est identifié, mais n'est pas toujours accessible. Le SAV polyvalent sera utilisé dans les autres circonstances, serpent non identifié ou seule présentation disponible. Le SAV polyvalent offre en général une meilleure paraspécificité que le SAV monovalent, et sera plus facilement utilisé à ce titre, lorsque l'envenimation est due à une espèce proche de celle qui a servi à préparer le SAV.

Administration

Les principaux problèmes soulevés se rapportent au délai, à la voie d'administration et à la posologie (Chippaux, 1996).

le délai : il est admis que l'immunothérapie, une fois son indication posée, est d'autant plus efficace qu'elle est précoce. Cependant, un long délai entre la morsure et la mise en route du traitement ne doit pas conduire à l'exclure. On a vu que dans certains cas, les anticorps antitoxines sont susceptibles de déstabiliser la liaison toxine-récepteur cellulaire (Boulain et Ménez, 1982). Dans d'autres cas, les signes cliniques n'apparaissent eux-mêmes qu'assez tardivement, comme les hémorragies consécutives aux morsures d'Echis ocellatus (= carinatus), dues à une action prothrombinique et défibrinante du venin puissante mais lente à se manifester. Des guérisons sans séquelles de patients envenimés par des vipéridés et traités avec retard ont été rapportées (Chapman, 1968; Russell, 1980; Reid et Theakston, 1984). Il n'est pas possible de fixer une limite de temps au-delà de laquelle la sérothérapie n'est plus active sur l'envenimation, mais la posologie doit tenir compte du retard dans sa mise en œuvre et être adaptée en fonction de l'état clinique (Chippaux, 1996).
la voie d'administration : compte tenu d'une diffusion potentiellement plus rapide des toxines dont la masse molaire est généralement inférieure à celle des anticorps neutralisants, la voie veineuse est actuellement recommandée par la plupart des auteurs. Le plus souvent, le SAV est administré en perfusion lente, dilué au dixième ou au cinquième dans une solution isotonique (Russell, 1980; Reid et Theakston, 1984). L'injection directe, lente, permet de réduire de plus de moitié les quantités injectées (Sreeharan et Ganeshamoorthy, 1985). La voie veineuse a pour autre avantage de permettre de mieux contrôler l'apparition d'effets secondaires immédiats ou précoces (Warrell et al., 1986). A défaut de la voie veineuse, on pourra avoir recours à la voie intramusculaire, moins efficace et qui n'évite pas les effets secondaires (Doucet, 1975). De plus, en cas de réaction d'intolérance, le SAV continue à être résorbé, alors qu'on peut stopper immédiatement une administration par voie intraveineuse, quelles qu'en soient les modalités. L'injection par voie sous-cutanée autour du site de morsure est à proscrire: elle est douloureuse, inefficace, et bien souvent le site de morsure ne se prête pas à une telle injection sauf à induire des complications locales (Chippaux, 1982). En France, les SAV disponibles n'ont l'AMM (autorisation de mise sur le marché) que pour une administration par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ce qu'on peut regretter. Ils sont en passe de l'obtenir pour la voie veineuse ou l'ont déjà eue.
la posologie : elle est fondée sur l'évolution clinique, le délai de mise en route de la sérothérapie, la diagnose du serpent responsable de l'envenimation, le titre du SAV, l'environnement médical. Faute de disposer de manière courante de l'évaluation de la quantité de venin circulante ("veninémie"), on cherchera à se situer en excès d'anticorps pour éliminer toute toxine libre. Les échelles de gravité clinique pourront servir non seulement à poser l'indication d'une sérothérapie, mais aussi à en adapter au mieux la posologie (Bucher et al., 1996). Des doses de 100 à 150 ml administrées en une journée ont été préconisées (Reid et Theakston, 1984). On s'oriente actuellement vers des posologies plus modestes (Chippaux, 1992; Bon et Goyffon, 1996). Les doses initiales seront de l'ordre de 20 à 60 ml par jour, selon la gravité du tableau clinique, à renouveler le ou les jours suivants en fonction de l'état du malade. Les morsures par Echis sp. qui sont suivies d'un état d'incoagulabilité prolongée en l'absence de thérapeutique spécifique, imposeront la sérothérapie tant que le bilan de coagulation restera perturbé. De toute façon, la posologie doit être adaptée à la quantité de venin inoculée, évaluée biologiquement (Theakston et Reid, 1979; Khin-Ohn-Lwin et al., 1984; Sjostrom et al., 1996) ou cliniquement (Rousselot et al., 1991; Chippaux, 1992; Barrau et al., 1995; Thomas et al., 1996b; Sorkine et al., 1996), ou encore à la capacité moyenne glandulaire du serpent, et non au poids corporel du sujet envenimé (Winson, 1976; Chippaux, 1992)

Effets secondaires

Les réactions secondaires observées au cours de l’immunothérapie sont dues à l'administration de protéines étrangères (hypersensibilité de type I), à la sensibilisation préalable du patient au sérum de cheval (d'hypersensibilité de type III ou IV selon le délai d’apparition) ou à la présence de complexes immuns difficilement éliminés par l'organisme. Ces réactions sont en général bénignes, surtout les réactions d'hypersensibilité de type I, mais elles peuvent parfois avoir un caractère brutal (anaphylaxie).

Les réactions précoces apparaissent soit chez des sujets sensibilisés, ayant reçu antérieurement une immunothérapie antivenimeuse ou antitoxinique (sérum antitétanique, par exemple), ou encore chez des sujets vierges de toute immunothérapie antérieure. Dans le premier cas, on parlera de réaction anaphylactique, dans le second de réaction anaphylactoïde (David, 1987). La présence d'une forte proportion de fragments Fc, dépourvus d'activité anticorps mais activant le complément, peut entraîner un choc anaphylactoïde, quand ce dernier n'est pas induit par le venin lui-même (Pugh et coll., 1987)

Les réactions tardives sont plus mal connues que les précédentes. Les anticorps hétérologues du SAV demandent environ trois semaines pour être éliminés de l'organisme qui, pendant ce temps, produit ses propres anticorps dirigés contre l’ensemble des antigènes circulants (venins et anticorps hétérologues). Dans certains cas, des complexes précipitant vont se former rapidement, d'où le nom de "maladie du neuvième jour" donné parfois à cette réaction tardive encore connue sous le nom de maladie sérique ou maladie des complexes immuns (You, 1983). Les complexes précipitant vont se déposer au niveau de l'intima des petits vaisseaux et provoquer une série de symptômes variés habituellement modérés, principalement fièvre, urticaire, adénopathies, arthralgies, néphropathie avec protéinurie. Les formes sévères, une glomérulopathie avec neuropathie, sont exceptionnelles. L'évolution est en règle bénigne, se faisant vers la guérison spontanée en deux à quatre jours. Le traitement est en général inutile. Si les symptômes sont accentués, on peut recourir aux corticoïdes ou aux anti-histaminiques. Cependant ce type d'accident, comme le précédent, constitue une contre-indication à une immunothérapie ultérieure.

L'incidence des réactions secondaires, quelles qu'en soient la nature et l'intensité, est estimée de façon variée et serait inférieure à 5% des personnes traitées par le SAV (Chippaux et Goyffon, 1991). Un récent essai clinique effectué avec un F(ab’)2 administré par voie veineuse a montré que l'incidence des effets secondaires graves était inférieure à 1% (Chippaux et coll., 1997). On considère généralement que la valeur prédictive des tests cutanés ou conjonctivaux n'est pas satisfaisante (Malasit, 1986). Par ailleurs, un test positif ne dispense pas d'une immunothérapie si l'état clinique du malade la justifie. Aussi ces tests tendent-ils à être abandonnés.

Des estimations chiffrent à environ cinq millions le nombre de cas d'envenimations par morsure de serpent dans le monde entraînant de 30 000 à 40 000 décès. Le seul traitement spécifique est l'administration d'anticorps neutralisants le plus souvent présentés sous forme de fragments F(ab')2, plus diffusibles dans l'organisme et mieux tolérés que les immunoglobulines d'origine. L'intérêt des fragments Fab, de masse molaire plus faible, est en cours d'évaluation, en raison de leurs caractéristiques pharmacocinétiques différentes. Compte tenu de la purification des sérums, desquels sont éliminées entre autres protéines indésirables l'albumine et le complément, on ne devrait plus parler de sérothérapie mais d'immunothérapie. Les progrès les plus récents portent sur les possibilités, grâce aux tests ELISA, d'ajuster avec précision les volumes de SAV à administrer. Bien d'autres progrès restent à accomplir, dans le choix des antigènes, dans l'utilisation de fragments d'anticorps neutralisants, dans la connaissance des cinétiques de diffusion des venins et du SAV. En pays tropical, les problèmes liés à la conservation du SAV et au coût de l'immunothérapie ne sont pas résolus.

Les éventuels effets secondaires de l'immunothérapie ne doivent pas inciter à renoncer à cette thérapeutique ni à en retarder la mise en route. La posologie dépend de l'espèce venimeuse en cause, de l'état de la victime et de l'évolution clinique. Des doses élevées peuvent être nécessaires, et le délai séparant la morsure de l'administration du SAV n'est pas un motif d'abstention. La voie veineuse est la plus logique, la plus efficace, la mieux contrôlée. Enfin, une évaluation plus précise des populations à risque conduirait sans doute à rechercher des mesures préventives et, pourquoi pas, à reconsidérer l'intérêt d'une immunoprophylaxie.
intermedianet

Al Abdulla I. H., Sidki A. et Landon J. (1991) An indirect hemolytic assay for assessing antivenoms. Toxicon 29, 1043-1046.

Ariaratnam C. A., Meyer W. P., Pereira G., Eddleston M., Kuleratne S. A. M., Attapattu W., Sheriff R., Richards A. M., Theakston R. D. G. et Warrell D. A. (1999) A new monospecific ovine fragment antivenom for treatment of envenoming by the Sri Lankan Russell’s viper (Dabioa russelli russelli): a preliminary dose-finding and pharmacokinetic study. Am. J. Trop. Med. Hyg. 61, 259-265.

Audebert F., Urtizberea M., Sabouraud A., Scherrmann J. M. et Bon C. (1994) Pharmacokinetics of Vipera aspis venom after experimental envenomation in rabbits. J. Pharm. Ex. Ther 268 : 1512-1517.

Audebert, F., Grosselet, O., Sabouraud, A. et Bon, C. (1993) Quantitation of venom antigens from European vipers in human serum or urine by ELISA. J. Anal. Toxicol. 17, 236-240.

Audebert F., Sorkine M. et Bon C. (1992) Envenoming by viper bites in France: clinical gradation and biological quantification by ELISA. Toxicon 30, 599-609.

Barrau P., Hufnagel G., Poitrineau Y., Deffond I., Viallard M. S. et Fontanella J. M. (1995) Sérothérapie intra-veineuse dans une morsure grave de vipère européenne. Rev. SAMU 3, 1-4.

Blaylock R. S. (1983) Time of onset of clinical envenomation following snakebite. S. Afr. med. J. 64, 357-360.

Bon C. et Goyffon M. (1996) Envenomings and their treatments. 1 vol., Fond. Marcel Mérieux, Lyon, 343 p.

Boulain J. C. et Ménez A. (1982) Neurotoxin-specific immunoglobulins accelerate dissociation of the neurotoxin-acetylcholine receptor complex. Science 217, 732-733.

Bucher B., Canonge D., Thomas L., Tyburn B., Robbe-Vincent A., Choumet V., Bon C., Ketterlé J. and the Research Group on snake bites in Martinique (1996) Correlation between clinical indicators of severity and serum levels of venom in patients bitten by Bothrops lanceolatus in Martinique. Trans. R. Soc. trop. Med. Hyg. 91, 186-190.

Brygoo E. R. (1985) La découverte de la sérothérapie antivenimeuse en 1884, Phisalix et Bertrand ou Calmette? Bull. Soc. Anc. Elèves Inst. Past. 4, 10-22.

Chapman D. S. (1968) The symptomatology, pathology and treatment of the bites of venomous snake of Central and Southern Africa. In : Venomous animals (W. Bucherl, E. Buckley and V. Deulofeu) Academic Press, New York, vol. 1, 463-527.

Chinonavanig L., Karnchanachetanee C., Pongsettakul P. et Ratanabanangkoon K. (1991) Diagnosis of snake venoms by a reverse latex agglutination test. Clin. Toxicol. 29, 493-503.

Chippaux J. P. (1982) Complications locales des morsures de serpent. Méd. Trop. 42, 177-183.

Chippaux J. P. (1992) Les morsures de serpents en Afrique intertropicale. Cahiers Santé 2, 221-234.

Chippaux J. P. (1996) La sérothérapie antivenimeuse en Afrique, cent ans après Calmette. Méd. Afrique Noire 43, 45-49.

Chippaux J. P. et Bressy C. (1980) L'endémie ophidienne des plantations en Côte d'Ivoire. Bull. Soc. Path. exot. 74, 45-49.

Chippaux J. P., Goyffon M. (1991b) La sérothérapie antivenimeuse : ses applications, ses limites, son avenir. Bull. Soc. Path. exot. 84, 286-297.

Chippaux J. P., Goyffon M. (1991c) Production and use of snake antivenin. In Reptile venoms and toxins (AT Tu) M Dekker Inc, New York, vol 5, pp 529-555.

Chippaux J. P., Lang J., Amaddi Eddine S., Fagot P., Rage V., Le Mener V. et VAO Investigators (1997) Clinical safety and efficacy of a polyvalent F(ab')2 equine antivenom in 223 African snake envenomations : a field trial in Cameroon. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 92: 657-662.

Chippaux J.-P., Williams, V. et White, J. (1991a) Snake venom variability : Methods of study, results and interpretation. Toxicon, 29, 1279-1303.

Chippaux J.-P. (1998) Snake-bites : appraisal of the global situation. Bull. WHO 76, 515-524.

Cohen S. et Levi-Montalcini R. (1956) A nerve growth stimulating factor isolated from snake venom. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 42, 571-574.

Cox J. C., Moisidis A. V., Shepherd J. M., Drane D. P. et Jones S. L. (1992) A novel format for a rapid sandwich EIA and its application to the identification of snake venoms. J. Imunol. Methods 146, 213-218.

Daltry J. C., Würster W. et Thorpe R. S. (1996) Diet and snake venom evolution. Nature 379, 533-536.

Dart R. C., Seifert S. A., Carroll L., Clark R. F., Hall E., Boyer-Hassen L. V., Curry S. C., Kitchens C. S.et Garcia R. A.(1997) Affinity-purified, mixed monospecific crotalid antivenom ovine Fab for the treatment of crotalid venom poisoning. Ann Emerg Med 30, 33-39.

David B. (1988) Mécanismes immuno-pathologiques liés à l'allergie. Rev Techn Biol 1, 6-20.

Doucet J. (1975) Au sujet du traitement des morsures de serpent. Conc. méd. 97, 4395-4396.

Francischetti I.M.B., Saliou B., Leduc M., Carlini C.R., Hatmi M., Randon J., Faili, A. et Bon, C. (1997) Convulxin, a potent platelet-aggregating protein from Crotalus durissus terrificus venom, specifically binds to platelets. Toxicon 35, 1217-1228.

Garfin S. R., Castiliona R. R., Mubarak S. J., Hargens A. R., Akeson W. H. et Russell F. E. (1985) The effect of antivenin on intramuscular pressure elevations induced by rattlesnake venom. Toxicon 23, 677-680.

Goyffon M. Données non publiées. 1985

Goyffon M. et Chippaux J. P. (1984) Animaux venimeux exotiques et sérums antivenimeux en France. J. Toxicol. méd. 4, 123-129.

Goyffon M. et Chippaux J. P. (1990) Animaux venimeux terrestres. Encycl. méd. chir., Intoxications, Paris, 16078 A10,
14 p.

Gutierrez J. M., Avila C., Rojas E. et Cerdas L. (1988) An alternative in vitro method for testing the potency of the polyvalent antivenom produced in Costa Rica. Toxicon 26, 411-413.

Gutierrez J. M., Chaves F., Bolanos R., Cerdas L., Rojas E., Arroyo o. et Portilla E. (1981) Neutralzacion de los efectos locales del veneno de (Bothrops asper) por un antiveneno polivalente. Toxicon 19, 493-500.

Guttierez J. M., Gené J. A., et Cerdas L. (1987) Ability of a polyvalent antivenom to neutralize the venom of Lachesis muta melanocephala, a new Costa Rican suspecies of the bushmaster.Toxicon 25, 713-720.

Guttierez J. M., Gené J. A., Rojas G. et Cerdas L. (1985) Neutralization of proteolytic and hemorrhagic activities of Costa Rican snake venoms by a polyvalent antivenom.Toxicon 23, 887-893.

Guttierez J. M., Rojas G., Lomonte B., Gené J. A., Chaves F., Alavarado J. et Rojas E. (1990) Standardization of assays for testing the neutralizing ability of antivenoms.Toxicon 28, 1127-1129.

Homma M. et Tu A. T. (1970) Antivenin for the treatment of local tissue damage due to envenomation by Southern Asian snakes. Am. J. trop. Med. Hyg. 19, 880-884.

Ismail M., Abd-Elsalam M. A. et Al-Ahaidib M. S. (1998) Pharmacokinetics of 125I-labelled Walterinnesia aegyptia venom and its specific antivenins : flash absorption and distribution of the venom and its toxin versus slow absorption and distribution of IgG, F(ab)’2 and F(ab) of the antivenin. Toxicon 36, 93-114.

Ismail M., Aly M. H. M., Abd-Elsalam M. A. et Morad A. M. (1996) A three-compartment open pharmacokinetic model can explain variable toxicities of cobra venoms and their alpha toxins. Toxicon 34, 1011-1026.

Karlson-Stiber C., Persson H., Heath A., Smith D., Al-Abdulla I. H. et Sjöström L. (1997) First clinical experiences with specific sheep Fab fragments in snake bite. Report of a multicenter study of Vipera berus envenoming. J. Int. Med. 241, 53-58.

Khin-Ohn-Lwin, Aye-Aye-Myint, Tun-Pe, Theinge-Nve et Min-Naing (1984) Russell's viper venom levels in serum of snake bite victims in Burma. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 78, 165-167.

Litchfield J. T. et Wilcoxon F. (1949) A simplified method of evaluating dose-effect experiment.J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113.

Lomonte B., Gene J. A., Guttierez J. M. et Cerdas L. (1983) Comparative study of venoms of newborn and adult rattlesnakes (Crotalus durissus durissus). Toxicon 21, 379-384.

Mackessi S. P. (1993) Fibrinogenolytic proteases from the venoms of juvenile and adult northern Pacific rattlesnakes (Crotalus viridis oreganus). Comparative Biochemistry & Physiology - B: Comparative Biochemistry. 106, 181-9.

Malasit P., Warrel D. A., Chanthavanich P., Viravan C., Mongkolsapaya J., Singhthong B. et Supich C. (1986) Prediction, prevention, and mechanism of early (anaphylactic) antivenom reactions in victims of snake bites. Brit. Med. J. 292, 17-20.

Marlas G., Joseph D. et Huet C. (1983) I- Isolation and electron microscope studies of a potent platelet-aggregating glycoprotein from the venom of Crotalus durissus cascavella. II- Subunit structure of a potent platelet-aggregating glycoprotein from the venom of Crotalus durissus cascavella. Biochimie 65, 405-416.

Minton S. A. (1987) in Animal Toxins, pp 211-222, Russell, F. E. et Saunders, P. R., eds., Pergamon Press, Oxford.

Nkinin S. W., Chippaux J. P., Piétin D., Doljanski Y., Trémeau O. et Ménez A. (1997) L'origine génétique de la variabilité des venins: impact sur la préparation des sérums antivenimeux. Bull. Soc. Path. Exot. 90, 277-281.

OMS (1981) Caractérisation des venins et standardisation des sérums antivenimeux: progrès réalisés. OMS Offset Publ., n°58, Genève, pp. 49.

Ownby C., Colberg T. R. et Odell G. V. (1986) In vivo ability of antimyotoxin a serum plus polyvalent (Crotalidae) antivenom to neutralize prairie rattlesnake (Crotalus viridis viridis) venom. Toxicon 24, 197-200.

Pugh R. N. H. et Theakston R. D. G. (1987) Antivenom reactions and complement depletion in snakebite. Ann. Trop. Med. Parasitol. 81, 73-75.

Reed L. J. et Muench H. (1938) A simple method of estimating fifty per cent endpoints. Am. J. Hyg. 27, 493-497.

Reid H. A. (1980) Antivenoms reaction and efficacy. Lancet 1, 1436-1439.

Reid H. A. et Theakston R. D. G. (1978) Proceedings of the 3rd Symposium on Animal, Plant and Microbial Toxins 14, 98, Habermehl, G. et Mebs, D. eds., THD Schrreihe Wiss. Technik.

Reid H. A. et Theakston R. D. G. (1984) Les morsures de serpent. Bull. OMS 62, 27-38.

Rivière G., Choumet V., Audebert F., Sabouraud A., Debray M., Scherrmann J. M. et Bon C. (1997) Effect of antivenom on venom pharmacokinetics in experimentally envenomed rabbits : toward an optimization of antivenom therapy. J. Pharm. Exp. Ther. 281, 1-8.

Rivière G., Choumet V., Saliou B., Debray M. et Bon C. (1998) Absorption and elimination of viper venom after antivenom administration. J. Pharm. Exp. Ther. 285, 490-495.

Rojas G., Espinoza M., Lomonte B. et Gutierrez J. M. (1990) Effect of storage temperature on the stability of the liquid polyvalent antivenom produced in Costa Rica. Toxicon 28, 101-105.

Rousselot J. M., Berthier J. C., Rozé J. C., Floret D. et Vidailhet M. (1991) Envenimation vipérine grave. À propos de 7 observations pédiatriques. Arch. franç. Pédiatr. 48, 589-592.

Rungsiwongse, J. et Ratanabanangkoon, K (1991) Developemnt of an ELISA to assess the potency of horse therapeutic antivenom aginst Thai cobra. J. Immunol. Methods 136, 37-43.

Russell, F. E. (1980) Snake Venom Poisoning. 1 vol., J. B. Lippincot, Philadelphie, USA.

Selvanayagam, Z. E. et Gopalakrisnhakone, P. (1999) Test for detection of snake venoms, toxins and venom antibodies: review on recent trends (1987-1997). Toxicon 37, 565-586.

Sjostrom L., Karlson-Stiber C., Persson H., Al-Abdulla I. H. et Smith D. C. (1996) Development and clinical application of immunoassays for European adder (Vipera berus) venom and antivenom. Toxicon 34, 91-98.

Sorkine M., Audebert F. et Bon C. (1996) Clinical and biological evaluation of viper bites in France. In : Envenomings and their treatments (C. Bon and M. Goyffon), op. cité, 77-82.

Sorkine M. et Bon C. (1995) Envenimations par vipères françaises. In : Réanimation des intoxications aiguës (F. Baud), Masson, Paris, 244-250.

Sreeharan N. et Ganeshamoorthy J. (1985) Management of envenomised snake bites with low dose antivenom. Toxicon 23, 625-626.

Stahel E. R., Wellauer R. et Freyvogel T. A. (1985) Vergiftungen durch einheimische Vipern (Vipera berus und Vipera aspis). Schweiz. med. Wschr. 115, 890-896.

Theakston, R. D. G. et Reid H. A. (1979) Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in assessing antivenom potency. Toxicon 17, 511-515.

Thomas L., Ketterlé J., Lang J., Tyburn B., Rieux D., Biao T. et le Groupe de Recherche sur la morsure de serpent en Martinique (1996). La morsure de serpent (Bothrops lanceolatus) en Martinique : effets de la perfusion précoce d'un sérum antivenimeux F(ab')2 spécifique sur l'évolution de l'envenimation. In : Perspectives en réanimation : les envenimations (F. Abroug) Arnette-Blackwell, Paris, 103-114.

Thomas L., Tyburn B., Bucher B., Pécout F., Ketterlé J., Rieux D., Smadja D., Garnier D., Plumelle Y. and the Research Group on snake bites in envenoming in Martinique (1995) Prevention of thromboses in human patients with Bothrops lanceolatus envenoming in Martinique : failure of anticoagulants and efficacy of a monospecific antivenom. Am. J. trop. Med. Hyg. 52, 419-426.

Thomas L., Tyburn B., Lang J. et Ketterlé J. (1996b) Early infusion of a purified monospecific F(ab')2 antivenom serum for Bothrops lanceolatus bites in Martinique. Lancet 347, p. 406.

Thwin M. M., Mee K. M., Kyin M. M. et Than T. (1988) Kinetics of envenomation with Russell’s viper (Vipera russelli) venom and of antivenom use in mice. Toxicon 1988 ; 26 : 373-378.


Warrell D. A., Looareesuwan S., Theakston R. D. G., Phillips R. E., Chanthavanich P., Virivan C., Supanaranond W., Karbwang J., Ho M., Hutton R. A. et Vejcho S. (1986) Randomised comparative trial of three monospecific antivenoms for bites by the Malayan pit viper (Calloselasma rhodostoma) in Southern Thailand : clinical and laboratory correlations. Am. J. trop. Med. Hyg. 35, 1235-1247.

Winson C. (1976) Control of antivenom treatment in Echis carinatus (Carpet viper) poisoning. Trans. Roy. Soc. trop. Med. Hyg. 70 : 85-87.

You B. , Moneret-Vautrin D. A et, Grilliat J. P. (1983) Données actuelles sur la maladie sérique. La vascularite iatrogène bénigne. Conc. Méd. 105, 4851-4861.

Zhang Y., Wisner A., Xiong Y. et Bon, C. (1995) A novel plasminogen activator from snake venom: purification, characterization and molecular cloning. J. Biol. Chem. 270, 10246-10255.

Zingali R., Jandrot-Perrus M., Guillin M. C. et Bon, C. (1993) Bothrojaracin, a new thrombin inhibitor isolated from Bothrops jararaca venom: characterization and mechanism of thrombin inhibition. Biochemistry, 32, 10794-10802.